Titan­un­ver­träg­lich­keit

22.01.2020

Titan zeich­net sich durch ein her­vor­ra­gen­des Kor­ro­si­ons­ver­hal­ten aus und hat dadurch eine im Ver­gleich zu ande­ren Metal­len gute immu­no­lo­gi­sche Ver­träg­lich­keit. Aller­dings wis­sen sowohl Ortho­pä­den als auch Zahn­me­di­zi­ner, dass bei eini­gen Pati­en­ten die Implan­ta­te uner­wünsch­te Ent­zün­dungs­er­schei­nun­gen indu­zie­ren, die zur feh­len­den knö­cher­nen Inte­gra­ti­on, Peri Gin­gi­vi­tis und Peri­im­plan­ti­tis füh­ren können.

Ech­te zel­lu­lä­re Typ IV-Sen­si­bi­li­sie­run­gen auf Titan sind nur eine Rari­tät. Die Ursa­che ist, dass ioni­sches Titan im mitt­le­ren pH-Bereich unmit­tel­bar nach Frei­set­zung oxi­diert. Oxi­dier­te Titan­par­ti­kel sind im Gegen­satz zu Metal­lio­nen nicht in der Lage, über die Modi­fi­ka­ti­on von Pro­te­inen zum All­er­gen zu wer­den. Die häu­fig gemach­te Aus­sa­ge, dass es „auf Titan kei­ne All­er­gien gibt“, ist aus streng immu­no­lo­gi­scher Sicht somit sehr wahr­schein­lich rich­tig. All­er­gien sind jedoch nicht die ein­zi­ge Ursa­che von immu­no­lo­gisch beding­ten Unver­träg­lich­kei­ten. Die häu­figs­te Ursa­che der indi­vi­du­el­len Über­emp­find­lich­keit gegen­über Titan ist eine über­schie­ßen­de pro-ent­zünd­li­che Reak­ti­vi­tät der Gewe­be­ma­kro­pha­gen auf Titanabriebpartikel.

Titan­par­ti­kel im Gewe­be indu­zie­ren eine Entzündungsreaktion 
Titanpartikel im Gewebe induzieren eine Entzündungsreaktion

Peri­im­plan­ti­tis und Peri­mu­ko­si­tis sind bedingt durch eine unspe­zi­fi­sche Entzündungsreaktion

An der Ober­flä­che implan­tier­ter Titan­ma­te­ria­li­en fin­det metal­li­scher Abrieb statt. Die­se Titan­oxid­par­ti­kel haben eine Grö­ße zwi­schen 1 und 10 µm und sind nahe­zu immer im umge­ben­den Kno­chen- oder Weich­ge­we­be des Implan­tats zu fin­den. Die Gewe­be­ma­kro­pha­gen pha­go­zy­tie­ren die Titan­oxid­par­ti­kel in der Umge­bung von Titan­im­plan­ta­ten (par­ti­ku­lä­rer Debris).

Heu­te weiß man, dass die häu­figs­te Ursa­che der indi­vi­du­el­len Über­emp­find­lich­keit gegen­über Titan eine über­schie­ßen­de pro-ent­zünd­li­che Reak­ti­vi­tät der Gewe­be­ma­kro­pha­gen auf die­se Abrieb­par­ti­kel ist.

Es ist phy­sio­lo­gisch, dass Makro­pha­gen nach Kon­takt mit Titan­oxid­par­ti­keln mit der Frei­set­zung pro-ent­zünd­li­cher Zyto­ki­ne, im wesent­li­chen TNFα und Interleukin‑1, reagie­ren. Sehr indi­vi­du­ell ist aller­dings das Aus­maß die­ser Immun­ant­wort. Die Inten­si­tät der Zyto­kin Frei­set­zung hängt von gene­ti­schen Vari­an­ten (Poly­mor­phis­men) der betei­lig­ten pro­ent­zünd­li­chen (IL‑1 und TNFα) und antient­zünd­li­chen (IL-1-Rezep­tor­ant­ago­nist IL-1RN) Media­to­ren ab. Titan-spe­zi­fi­sche Lym­pho­zy­ten spie­len im Unter­schied zu allen ande­ren Metal­len hier kei­ne Rol­le, was die nega­ti­ven LTT- und Epi­ku­tan­test-Ergeb­nis­se erklärt.

Die Zyto­kin Frei­set­zung der Gewe­be­ma­kro­pha­gen nach Kon­takt mit Titan­oxid­par­ti­keln ist in-vitro messbar.

Für die­se Fra­ge­stel­lung wur­de der Titan-Sti­mu­la­ti­ons­test ent­wi­ckelt und vali­diert (Dör­ner T et al. 2006). Bei die­sem Voll­blut­sti­mu­la­ti­ons­test wird unter­sucht, ob die Monozyten/Makrophagen des Pati­en­ten nach Kon­takt mit Titan­par­ti­keln mit einer gestei­ger­ten Ent­zün­dungs­ant­wort reagie­ren. Die­se ist erkenn­bar an einer erhöh­ten Frei­set­zung der bei­den pro­ent­zünd­li­chen Schlüs­sel­zy­to­ki­ne TNFα und/oder IL1β. Bei Pati­en­ten mit posi­ti­ven Befun­den ist eine ver­zö­ger­te oder gestör­te Ein­hei­lung von Titan­im­plan­ta­ten dadurch zu erklä­ren, dass auch die Makro­pha­gen im Implan­ta­ti­ons­ge­biet auf frei­wer­den­de Titan­par­ti­kel hyper­ak­tiv reagie­ren und pri­mär eine loka­le Ent­zün­dung induzieren.

Mit stei­gen­dem gene­ti­schen Ent­zün­dungs­grad steigt auch das Risi­ko für ein Titan-asso­zi­ier­tes Ent­zün­dungs­ge­sche­hen bzw. für einen Implantatverlust.

Das Aus­maß und der Ver­lauf der Titan-indu­zier­ten Ent­zün­dungs­ant­wort wer­den nach­weis­lich durch das Ver­hält­nis pro-und antient­zünd­li­cher Zyto­ki­ne bestimmt. Mit wel­cher Inten­si­tät die Zyto­ki­ne im Rah­men der Immun­ant­wort frei­ge­setzt wer­den, ist durch funk­tio­nell rele­van­te Poly­mor­phis­men in den Genen der Zyto­ki­ne indi­vi­du­ell fest­ge­legt. Inzwi­schen ist für die­se Poly­mor­phis­men in den Genen der Zyto­ki­ne IL‑1, IL-1RN und TNF‑α in einer Viel­zahl von Stu­di­en der Zusam­men­hang zur Peri­im­plan­ti­tis, zum Implan­tat­ver­lust und zum früh­zei­ti­gen Ver­lust mar­gi­na­len Kno­chens um enos­sa­le Den­tal­im­plan­ta­te gezeigt. Die bekann­ten Poly­mor­phis­men in den Genen für TNF‑α, IL‑1 und IL1-RN kön­nen im Labor nach­ge­wie­sen wer­den. Die­ses mole­ku­lar­ge­ne­ti­sche Ver­fah­ren hat den Vor­teil, dass es nicht von aktu­el­len Ent­zün­dungs­ge­sche­hen oder immun­sup­pres­si­ven The­ra­pien beein­flusst wird. Die gene­ti­sche Tes­tung erlaubt an Hand der gefun­de­nen Allel­kom­bi­na­ti­on die Zuord­nung zu einem Ent­zün­dungs­grad. Pati­en­ten mit dem Grad 3–4 gel­ten als High-Respon­der und somit als Risi­ko­pa­ti­en­ten für ein Titan-asso­zi­ier­tes Entzündungsgeschehen/ Implan­tat­ver­lust (sie­he Tabel­le unten).

Risi­ko­pa­ti­en­ten recht­zei­tig fin­den — Eine von der DEGUZ initi­iert Stu­die bestä­tigt den gene­ti­schen Ent­zün­dungs­grad und den Titan­sti­mu­la­ti­ons­test als signi­fi­kan­te Risikofaktoren.

Die früh­zei­ti­ge Erken­nung und Eva­lu­ie­rung einer Prä­dis­po­si­ti­on für eine asep­ti­sche Peri­im­plan­ti­tis, wel­che mit einem pri­mä­ren oder sekun­dä­ren Titan­im­plan­tat­ver­lust ver­bun­den sein kann, ist vor allem für prä­ven­ti­ve Fra­ge­stel­lun­gen von gro­ßer Bedeu­tung. In einer Stu­die, die von der Deut­schen Gesell­schaft für Umwelt-Zahn­Me­di­zin (DEGUZ) initi­iert wur­de, konn­te die pro­gnos­ti­sche Aus­sa­ge­kraft des Titan­sti­mu­la­ti­ons­tes­tes und des gene­ti­schen Ent­zün­dungs­gra­des bestä­tigt wer­den (Jaco­bi-Gres­ser et al. 2013). Im Ver­gleich zur Kon­troll­grup­pe (68 Pati­en­ten bei denen Implan­ta­te seit mehr als 5 Jah­ren pro­blem­los ein­ge­heilt sind) zei­gen Pati­en­ten mit Implan­tat­ver­lust ohne Belas­tung in der Ein­heil­pha­se (n = 14) sowie Pati­en­ten mit Implan­tat­ver­lust nach Belas­tung (n = 29) eine signi­fi­kant höhe­re in vitro-Titan­oxid-indu­zier­te TNF‑α und IL-1β-Frei­set­zung  im Titan­sti­mu­la­ti­ons­test (p<0.0001). Ein posi­ti­ver Titan­sti­mu­la­ti­ons­test stellt ein vom Alter, Geschlecht und Rau­cher­sta­tus unab­hän­gi­gen Risi­ko­fak­tor dar und erhöht das Risi­ko für ein Titan-asso­zi­ier­tes Entzündungsgeschehen/Implantatverlust um das 12fache. Dar­über hin­aus hat die Anzahl an Poly­mor­phis­men in den IL1‑, IL-1RN- und TNFa-Genen und somit der dar­aus resul­tie­ren­de gene­ti­sche Ent­zün­dungs­grad einen signi­fi­kan­ten Ein­fluß auf den Implan­tat­ver­lust (p* = 0.046).  Mit stei­gen­dem Ent­zün­dungs­grad steigt auch das Risi­ko für ein Titan-asso­zi­ier­tes Entzündungsgeschehen/Implantat Verlust.

Rela­ti­ves Risi­ko für einen Titanimplantatverlust 

Grad 01
Grad 11,5
Grad 22,4
Grad 33,8
Grad 46,0
Posi­ti­ver Titanstimulationstest12,0

Ein posi­ti­ver Titan­sti­mu­la­ti­ons­test (p<0.0001) und ein stei­gen­der Ent­zün­dungs­grad (p<0.046) stel­len vom Geschlecht, Alter und Rau­cher­sta­tus unab­hän­gi­ge und somit addi­ti­ve Risi­ko­fak­to­ren für ein Titan-asso­zi­ier­tes Entzündungsgeschehen/Implantatverlust da.

Was bedeu­tet ein posi­ti­ves Ergeb­nis im Titan­sti­mu­la­ti­ons­test oder ein erhöh­ter Entzündungsgrad?

Ein auf­fäl­li­ges Ergeb­nis in einem der bei­den Unter­su­chun­gen kenn­zeich­net das Vor­lie­gen einer Prä­dis­po­si­ti­on für ein Titan-asso­zi­ier­tes Ent­zün­dungs­ge­sche­hen, wel­ches mit einem pri­mä­ren oder sekun­dä­ren Implan­tat­ver­lust ver­bun­den sein kann. Es ist nicht gleich­zu­set­zen mit einer All­er­gie, bei der das All­er­gen zu mei­den wäre. Grund­sätz­lich ist der Vor­gang eines Implan­tat­ver­lus­tes ein mul­ti­fak­to­ri­el­les Gesche­hen, wes­halb ein posi­ti­ver Titan­sti­mu­la­ti­ons­test und/oder eine High­res­pon­der-Gen­kon­stel­la­ti­on für sich allein noch kei­ne abso­lu­te Kon­tra­in­di­ka­ti­on für ein Titan­im­plan­tat dar­stellt. Bei Pati­en­ten mit posi­ti­ver Befund­kon­stel­la­ti­on soll­te aber fol­gen­des bedacht werden:

  1. Die­se betrof­fe­nen Pati­en­ten haben ein deut­lich erhöh­tes Risi­ko für ein Titan-asso­zi­ier­tes Ent­zün­dungs­ge­sche­hen bzw. einen Titan­im­plan­tat­ver­lust. Sie haben kei­ne All­er­gie auf Titan.
  2. Bei Pati­en­ten mit bestehen­der Risi­ko­kon­stel­la­ti­on soll­ten Alter­na­ti­ven zum Titan erwo­gen wer­den (Zir­kon­di­oxid-Implan­ta­te, her­aus­nehm­ba­rer Zahn­ersatz, beschich­te­te Titanimplantate).
  3. Soll­te sich trotz einer bestehen­den Risi­ko­kon­stel­la­ti­on doch für Titan ent­schie­den wer­den, kann u.a. fol­gen­des berück­sich­tigt werden: 
    • Inten­si­vier­te Prophylaxe
    • Kei­ne Ver­wen­dung von Par­odon­tal­son­den aus Titan
    • Implan­ta­ti­on nicht ins prä­ent­zün­de­te Knochenareal
    • Inten­si­ve The­ra­pie bestehen­der loka­ler Ent­zün­dun­gen („Her­de“) vor und nach Implantation
    • Ent­zün­dungs­hem­men­de Medikation
    • Rau­cher­ent­wöh­nung
    • Opti­ma­le Ein­stel­lung ande­rer prä­dis­po­nie­ren­der Erkran­kun­gen (z.B. Dia­be­tes mellitus)
  4. Bei die­sen Pati­en­ten ist neben der Rei­zeli­mi­na­ti­on eher eine antient­zünd­li­che, nie­mals aber eine immun­sti­mu­lie­ren­de The­ra­pie angezeigt.

Durch die Kom­bi­na­ti­on bei der Labor­un­ter­su­chun­gen kann eine früh­zei­ti­ge Risi­ko­eva­lu­ie­rung bzw. Dia­gnos­tik erfol­gen, die ent­we­der eine vor­he­ri­ge Aus­wahl von Alter­na­tiv­ma­te­ria­li­en ermög­licht oder aber eine frü­he Inter­ven­ti­on erlaubt, um Gewe­be­scha­den zu mini­mie­ren und die Erfolgs­aus­sich­ten zu erhöhen.

Soll­te zusätz­lich der LTT im Vor­feld einer Implan­ta­ti­on oder bei Ver­dacht auf Titan­un­ver­träg­lich­keit durch­ge­führt werden?

Typ IV-Sen­si­bi­li­sie­run­gen auf Titan sind wie schon erwähnt aus­ge­spro­chen sel­ten, was an der hohen Oxi­da­ti­ons­ten­denz des Titans liegt. In Abhän­gig­keit vom zur Ver­wen­dung anste­hen­den Implan­tat­sys­tem kön­nen aber Spu­ren an Nickel, Vana­di­um oder Alu­mi­ni­um ent­hal­ten sein. Daher soll­te mög­li­cher­wei­se zusätz­lich auf Typ IV-Sen­si­bi­li­sie­run­gen auf die­se Metal­le unter­sucht wer­den (LTT). Posi­ti­ve Ergeb­nis­se wären bei der Aus­wahl des Implan­tat­sys­tems dann eben­falls zu berücksichtigen.

Kon­takt
Dr. Sabi­ne Schütt
Insti­tut für Medi­zi­ni­sche Dia­gnos­tik Ber­lin-Pots­dam MVZ GbR
Labor für Spe­zi­el­le Immu­no­lo­gie
Nico­la­i­s­tras­se 22, 12247 Ber­lin
Tel.: 030 77001–220
E‑Mail: s.schuett@imd-berlin.de
www.imd-berlin.de

(Quel­le: imd Ber­lin; April 2014)

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